Dlaczego konopie medyczne działają? Układ endokannabinoidowy w praktyce farmaceuty

Dlaczego związki obecne w Cannabis mogą wpływać na ból, apetyt, pamięć czy koordynację ruchową? Odpowiedzi dostarczyło odkrycie układu endokannabinoidowego (endocannabinoid system; ECS) – naturalnego systemu sygnalizacyjnego organizmu, którego elementami są m.in. receptory CB1 i CB2 oraz endokannabinoidy. Zrozumienie tego układu pozwala lepiej interpretować zarówno potencjalne efekty terapeutyczne konopi medycznych, jak i działania niepożądane. Sprawdź, co warto wiedzieć o ECS z perspektywy farmaceuty.

Jak Cannabis doprowadziło do odkrycia nowego układu?

Punktem wyjścia były badania nad tetrahydrokannabinolem – THC. W 1964 roku Raphael Mechoulam i Yechiel Gaoni opisali jego strukturę [1]. Kolejne pytanie brzmiało jednak: w jaki sposób THC wywołuje swoje działanie? W 1988 roku wykazano obecność swoistych miejsc wiązania kannabinoidów w mózgu [2], a dwa lata później sklonowano receptor nazwany później CB1 [3]. To doprowadziło do jeszcze ciekawszego pytania: skoro organizm ma receptor, na który może oddziaływać THC, to jaki jest jego naturalny ligand? W 1992 roku odkryto anandamid – AEA, jeden z najważniejszych endokannabinoidów [4]. W kolejnych latach opisano również
2-arachidonoiloglicerol – 2-AG [5]. Badania nad Cannabis doprowadziły więc nie tylko do poznania mechanizmu działania THC, ale także do odkrycia całego systemu sygnalizacyjnego człowieka.

I właśnie to jest najważniejszy wniosek z historii ECS.

Układ endokannabinoidowy – co właściwie go tworzy?

W klasycznym ujęciu układ endokannabinoidowy składa się z trzech podstawowych elementów:

• receptorów kannabinoidowych – przede wszystkim CB1 i CB2,
• endokannabinoidów – głównie anandamidu (AEA) i 2-AG,
• enzymów odpowiedzialnych za ich syntezę i rozkład [6,7].

ECS nie jest pojedynczym narządem ani strukturą umiejscowioną w jednym miejscu organizmu. To rozproszony system modulacyjny występujący w układzie nerwowym oraz licznych tkankach obwodowych. Endokannabinoidy są związkami lipidowymi. W przeciwieństwie do wielu klasycznych neuroprzekaźników nie muszą być magazynowane w dużych ilościach w pęcherzykach synaptycznych. Mogą być syntetyzowane lokalnie, w odpowiedzi na aktywność komórki, a następnie stosunkowo szybko metabolizowane [6,7]. Układ endokannabinoidowy nie działa jak prosty przełącznik „włącz–wyłącz”. Jego rolą jest przede wszystkim modulowanie aktywności istniejących szlaków sygnałowych. Dlatego w literaturze ECS wiąże się m.in. z regulacją transmisji neuronalnej, percepcji bólu, apetytu, procesów pamięci i uczenia się, odpowiedzi na stres czy funkcji immunologicznych [6,7]. Nie należy jednak sprowadzać go do popularnego hasła „układu odpowiedzialnego za homeostazę całego organizmu” – to atrakcyjne, ale nadmierne uproszczenie.

CB1 i CB2 – dlaczego lokalizacja receptorów ma znaczenie?

Dwa najlepiej poznane receptory kannabinoidowe to CB1 i CB2. Oba należą do receptorów sprzężonych z białkami G. Z punktu widzenia praktyki ważniejsze od samej klasyfikacji jest jednak pytanie: gdzie receptory te występują i co wynika z ich aktywacji? Receptor CB1 występuje szczególnie licznie w ośrodkowym układzie nerwowym. Znajduje się m.in. w strukturach związanych z percepcją bólu, pamięcią i uczeniem się, apetytem, koordynacją ruchową, układem nagrody i przetwarzaniem bodźców [6–8]. Występuje również poza mózgiem – w obwodowym układzie nerwowym i różnych tkankach obwodowych. THC jest częściowym agonistą receptorów CB1 i CB2, przy czym to jego oddziaływanie na CB1 odpowiada za znaczną część efektów ośrodkowych [8,9].
Z tego wynika ważna zasada farmakologiczna: ten sam mechanizm receptorowy może odpowiadać zarówno za efekt oczekiwany, jak i za działanie niepożądane. Oddziaływanie na CB1 może wiązać się z modyfikacją odczuwania bólu czy apetytu, ale równocześnie z wpływem na pamięć, szybkość reakcji, koordynację czy percepcję.

Z kolei receptor CB2 przez długi czas kojarzono przede wszystkim z komórkami układu immunologicznego. To skojarzenie pozostaje częściowo prawidłowe, ale jest zbyt uproszczone. Obecnie wiadomo, że ekspresja CB2 występuje również w innych tkankach i może zmieniać się w zależności od stanu fizjologicznego lub patologicznego. Dlatego skrót „CB1 = mózg, CB2 = odporność” może być użyteczny jako pierwsze przybliżenie, ale nie opisuje pełnej biologii tych receptorów.

Czy człowiek ma receptory „dla konopi”? Nie. Receptory CB1 i CB2 są elementami naturalnego układu sygnalizacyjnego człowieka. Ich fizjologicznymi ligandami są endokannabinoidy, m.in. anandamid i 2-AG. Niektóre fitokannabinoidy obecne w Cannabis potrafią jednak oddziaływać na te same receptory.

Sygnał, który biegnie wstecz – jak działa ECS?

Jedną z najbardziej charakterystycznych cech układu endokannabinoidowego jest możliwość sygnalizacji wstecznej – retrograde signalling. W uproszczonym modelu klasycznej synapsy sygnał płynie od neuronu presynaptycznego do postsynaptycznego. W przypadku ECS może wydarzyć się coś odwrotnego. Komórka postsynaptyczna może wytworzyć endokannabinoid, który przemieszcza się w kierunku zakończenia presynaptycznego i aktywuje znajdujący się tam receptor CB1. Aktywacja CB1, poprzez białka Gi/o i dalsze szlaki sygnałowe, może prowadzić do zmniejszenia uwalniania neuroprzekaźników z zakończenia presynaptycznego [7,8]. W praktyce oznacza to, że ECS może działać jak lokalny regulator komunikacji między neuronami. Najważniejsza myśl brzmi więc: układ endokannabinoidowy nie tyle uruchamia określoną funkcję, ile moduluje intensywność już istniejącego sygnału. I właśnie dlatego jego działanie może być tak silnie zależne od miejsca, typu komórki i aktualnego stanu fizjologicznego.

Co z wiedzy o ECS wynika dla farmaceuty?

Znajomość układu endokannabinoidowego nie jest wyłącznie wiedzą z zakresu fizjologii. Pomaga lepiej rozumieć kilka problemów pojawiających się w praktyce związanej z konopiami medycznymi. Kluczowe są następujące wnioski:

• Działanie kannabinoidów ma konkretną podstawę farmakologiczną

THC nie wywołuje efektów poprzez nieswoiste „odurzenie organizmu”. Oddziałuje z określonymi celami molekularnymi – przede wszystkim receptorami kannabinoidowymi. To pozwala opisywać jego działanie językiem farmakologii, a nie językiem potocznych skojarzeń z Cannabis.

• Jeden mechanizm może dawać wiele efektów

Szeroka dystrybucja receptorów CB1 pomaga zrozumieć, dlaczego ta sama substancja może wpływać równocześnie na ból, apetyt, pamięć, koordynację czy czas reakcji. To także wyjaśnia, dlaczego działania oczekiwane i działania niepożądane mogą wynikać z aktywacji tego samego układu receptorowego.

• Nie każdy kannabinoid działa tak jak THC

Określenie „kannabinoid” nie oznacza automatycznie „agonista CB1”. Poszczególne fitokannabinoidy różnią się powinowactwem do receptorów, aktywnością wewnętrzną oraz wpływem na inne cele molekularne. Nie można więc przenosić farmakologii THC na CBD, CBG czy inne kannabinoidy tylko dlatego, że wszystkie należą do tej samej grupy związków.

• Zawartość THC nie wyjaśnia całej odpowiedzi pacjenta

Mechanizm receptorowy jest tylko jednym z elementów efektu klinicznego. Znaczenie mają również m.in. dawka, droga podania, tempo narastania stężenia substancji czynnej, profil kannabinoidowy produktu, indywidualna wrażliwość pacjenta oraz równolegle stosowane leki.

Dlatego sama informacja „produkt zawiera X% THC” nie wystarcza do pełnego przewidzenia jego działania.

• ECS jest początkiem zrozumienia farmakologii konopi medycznych

Znajomość układu endokannabinoidowego pozwala odpowiedzieć na pytanie, dlaczego kannabinoidy w ogóle mogą działać. Nie odpowiada jednak jeszcze na wszystkie pytania dotyczące konkretnych substancji. Kolejny krok to rozróżnienie endokannabinoidów, fitokannabinoidów i kannabinoidów syntetycznych, a następnie osobne spojrzenie na farmakologię THC, CBD i pozostałych związków.

Zobacz również: Medyczne konopie to nie potoczne wyobrażenie o marihuanie

Zobacz również: Konopie medyczne: od historii do współczesnej medycyny

Zobacz również: Konopie medyczne w aptece – dlaczego farmaceuta powinien je rozumieć?

Piśmiennictwo:

Gaoni Y, Mechoulam R. Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish. J Am Chem Soc. 1964;86(8):1646–1647. doi:10.1021/ja01062a046.

2. Devane WA, Dysarz FA III, Johnson MR, Melvin LS, Howlett AC. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol. 1988;34(5):605–613.

3. Matsuda LA, Lolait SJ, Brownstein MJ, Young AC, Bonner TI. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature. 1990;346(6284):561–564. doi:10.1038/346561a0.

4. Devane WA, Hanus L, Breuer A, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science. 1992;258(5090):1946–1949. doi:10.1126/science.1470919.

5. Mechoulam R, Ben-Shabat S, Hanus L, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol. 1995;50(1):83–90. doi:10.1016/0006-2952(95)00109-D.

6. Lu HC, Mackie K. An Introduction to the Endogenous Cannabinoid System. Biol Psychiatry. 2016;79(7):516–525. doi:10.1016/j.biopsych.2015.07.028.

7. Lu HC, Mackie K. Review of the Endocannabinoid System. Biol Psychiatry Cogn Neurosci Neuroimaging. 2021;6(6):607–615. doi:10.1016/j.bpsc.2020.07.016.

8. Howlett AC, Barth F, Bonner TI, et al. International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors. Pharmacol Rev. 2002;54(2):161–202. doi:10.1124/pr.54.2.161.

9. Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol. 2008;153(2):199–215. doi:10.1038/sj.bjp.0707442.